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藥物研發流程

藥物研發流程


藥物從最初的實驗室研究到最終擺放到藥櫃銷售平均需要花費12年的時間。進行臨床前試驗的5000種化合物中隻有5種能進入到後續的臨床試驗,而僅其中的1種化合物可以得到最終的上市批準。

總的來說新藥的研發分為兩個階段:研究和開發。這兩個階段是相繼發生有互相聯係的。區分兩個階段的標誌是候選藥物的確定,即在確定候選藥物之前為研究階段,確定之後的工作為開發階段。所謂候選藥物是指擬進行係統的臨床前試驗並進入臨床研究的活性化合物。

研究階段包括四個重要環節,即靶標的確定,模型的建立,先導化合物的發現,先導化合物的優化。

一、靶標的確立

確定治療的疾病目標和作用的環節和靶標,是創製新藥的出發點,也是以後施行的各種操作的依據。藥物的靶標包括酶、受體、離子通道等。作用於不同的靶標的藥物在全部藥物中所占的比重是不同的。以2000年為例,在全世界藥物的銷售總額中,酶抑製劑占32.4%,轉運蛋白抑製劑占16.0%,受體激動劑占9.1%,受體拮抗劑占10.7%,作用於離子通道的藥物占9.1%等等。目前,較為新興的確認靶標的技術主要有兩個。一是利用基因重組技術建立轉基因動物模型或進行基因敲除以驗證與特定代謝途徑相關或表型的靶標。這種技術的缺陷在於,不能完全消除由敲除所帶來的其他效應(例如因代償機製的啟動而導致的表型的改變等)。二是利用反義寡核苷酸技術通過抑製特定的信使RNA對蛋白質的翻譯來確認新的靶標。例如嵌入小核核糖核酸(snRNA)控製基因的表達,對確證靶標有重要作用。

二、模型的確立

靶標選定以後,要建立生物學模型,以篩選和評價化合物的活性。通常要製訂出篩選標準,如果化合物符合這些標準,則研究項目繼續進行;若未能滿足標準,則應盡早結束研究。一般試驗模型標準大致上有:化合物體外實驗的活性強度;動物模型是否能反映人體相應的疾病狀態;藥物的劑量(濃度)——效應關係,等等。可定量重複的體外模型是評價化合物活性的前提。近幾年來,為了規避藥物開發的後期風險,一般同時進行藥物的藥代動力模型評價(ADME評價)、藥物穩定性試驗等。

三、先導化合物的發現

新藥研製的第三步是先導化合物的發現。所謂先導化合物(leading compound),也稱新化學實體(new chemical entity,NCE),是指通過各種途徑和方法得到的具有某種生物活性或藥理活性的化合物。因為目前的知識還不足以淵博到以足夠的受體機製指導藥物設計以使藥物的合成不必使用預先已知的模型,所以,先導化合物的發現,一方麵有賴於以上兩步所確定的受體和模型,另一方麵也成為了整個藥物研發的關鍵步驟。一般來說,先導化合物主要有如下幾個來源:對天然活性物質的挖掘、現有藥物不良作用的改進以及藥物合成心中間體的篩選等。目前,主要有兩個獲得新的先導化合物的途徑。一是廣泛篩選,這種毫無依據的方法在實際操作上其實是比較有效的。過去半個多世紀以來,由於這個原因,先導化合物的發現隨機性很強,如從煤焦油中分離出的本份被發現具有抗菌作用因而被開發成為一係列諸如薩羅的抗生素;又如對染料中間體的篩選發現了苯胺以及乙酰苯胺具有解熱鎮痛作用,經改造得到了非那西丁和乙酰氨基酚等。近二十年來,計算機預篩被用於這一過程,大大加快了研究進程。另外,先導化合物的合理設計近年來也越來越成為這一領域的熱點。所謂合理設計,是指根據已知的受體(或受體未知但有一係列配體的構效關係數據)進行有針對性的先導化合物設計,這種方法有別於一般普遍篩選的顯著特點在於目的性強,有利於各種構效理論的進一步發展,因此前途十分廣闊。

四、先導化合物的優化

由於發現的先導化合物可能具有作用強度或特異性不高、藥代動力性質不適宜、毒副作用較強或是化學或代謝上不穩定等缺陷,先導化合物一般不能直接成為藥物。因此有必要對先導化合物進行優化以確定候選藥物,這是新藥研究的最後一步。簡要地說,先到化合物的優化就是基於相似性原理製備一係列化合物,評價其全麵的構效關係已對其物理化學及生物化學性質進行優化。優化後再進行體內外活性評價,循環反饋,最終獲得優良的化合物——候選藥物(drug candidate

五、臨床前及臨床研究


臨床試驗

 

臨床前研究

向FDA提出研發中新藥申請

Ⅰ期

Ⅱ期

Ⅲ期

向FDA提出新藥申請

FDA

 

Ⅳ期

所需時間(年)

3.5

1

2

3

2.5

共12

FDA要求的附加的上市後試驗

試驗人群

實驗室和動物試驗

20~80例健康誌願者

100~300例病患誌願者

1000~3000例病患試驗者

過程審核/批準

 

試驗目的

評定藥物安全性和生物活性

確定藥物安全性和劑量

評估藥物有效性,尋找副作用

驗證藥物有效性,監控長期使用的不良反應

     

成功率

5000種化合物被評估

5種進入臨床試驗

1種被批準

   

 


 

新藥開發階段如下:

臨床前試驗由製藥公司進行的實驗室和動物研究,以觀察化合物針對目標疾病的生物活性,同時對化合物進行安全性評估。這些試驗大概需要3.5年的時間。

研發中新藥申請Investigational New Application, IND):在臨床前試驗完成後,公司要向FDA提請一份IND,之後才能開始進行藥物的人體試驗。如果30天內FDA沒有發出不予批準的申明,此IND即為有效。提出的IND需包括以下內容:先期的試驗結果,後續研究的方式、地點以及研究對象;化合物的化學結構;在體內的作用機製;動物研究中發現的任何毒副作用以及化合物的生產工藝。另外,IND必須得到製度審核部門


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